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Acerca del Proyecto Internacional HapMap

What was the International HapMap Project?

El objetivo del Proyecto Internacional HapMap era crear un mapa de haplotipos del genoma humano. A menudo conocido como el HapMap, éste describe los patrones comunes de la variación genética humana.

El HapMap proporciona un recurso clave que los investigadores pueden usar para encontrar genes que afectan a la salud, la enfermedad y las respuestas a los medicamentos y los factores ambientales. La información producida por el proyecto está ahora disponible gratuitamente en bases de datos públicas a los investigadores alrededor del mundo.

El Proyecto Internacional HapMap comenzó oficialmente con una reunión, celebrada del 27 al 29 de octubre de 2002, y logró su objetivo de completar el mapa en un plazo de tres años. El proyecto fue una colaboración entre investigadores de centros académicos, grupos de investigación biomédica sin fines de lucro y empresas privadas en Japón, el Reino Unido, Canadá, China, Nigeria y los Estados Unidos. Puede encontrarse una lista de instituciones participantes y de financiación en: http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/groups.html.

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¿Por qué es importante estudiar la variación genética?

La mayoría de las enfermedades comunes, tales como la diabetes, el cáncer, las enfermedades del corazón, los accidentes cerebrovasculares, la depresión y el asma, son afectadas por muchos genes y factores ambientales. Aunque cualquier par de personas no emparentadas tienen alrededor del 99.9 por ciento de las secuencias de su ADN en común, el 0.1 por ciento restante es importante porque contiene las variantes genéticas que influyen en cómo las personas se diferencian entre sí en su riesgo de enfermedades o en la respuesta a medicamentos.

El descubrimiento de las variantes en las secuencias de ADN que contribuyen al riesgo de enfermedades, ofrece una de las mejores oportunidades para entender las causas complejas de muchas enfermedades comunes en los seres humanos.

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¿Qué son los polimorfismos (variaciones) mononucleotídicos, alelos y genotipos?

Los lugares en el genoma donde las secuencias de ADN de muchos individuos varían por una sola base reciben el nombre de polimorfismos mononucleotídicos o SNP (por sus siglas en inglés). Por ejemplo, algunas personas pueden tener un cromosoma con una A en un lugar específico donde otras tienen un cromosoma con una G. Cada forma es llamada un alelo.

Parte de dos cromosomas que muestran SNP

Cada persona tiene dos copias de todos los cromosomas, a excepción de los cromosomas sexuales. El conjunto de alelos que tiene una persona se llama genotipo. El término genotipo puede referirse a los alelos de SNP que una persona tiene en un SNP específico, o para muchos SNP en todo el genoma. Un método que descubre qué genotipo tiene una persona se llama genotipado.

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¿Qué es un haplotipo?

Existen alrededor de 10 millones de SNP en las poblaciones humanas para los que el alelo de SNP mucho menos común tiene una frecuencia de al menos uno por ciento. Los alelos de los SNP que están más próximos los unos a los otros tienden a heredarse juntos. Un conjunto de alelos de SNP asociados en una región de un cromosoma se conoce como haplotipo. La mayoría de las regiones cromosómicas tienen solamente unos pocos haplotipos comunes, que representan la mayoría de la variación que existe entre una persona y otra en una población. Una región cromosómica puede contener muchos SNP, pero los investigadores sólo pueden usar unos pocos SNP "de identificación" para obtener la mayoría de la información sobre el patrón de variación genética en la región.

Cuatro regiones cromosómicas que demostraban solamente SNPs

El HapMap describe los patrones comunes de variación genética en los seres humanos. Incluye las regiones cromosómicas con conjuntos de SNP fuertemente asociados, los haplotipos en esas regiones y los SNP que marcan esos haplotipos. También señala las regiones cromosómicas donde las asociaciones entre SNP son débiles.

Los investigadores que están intentando descubrir los genes que afectan a las enfermedades, tales como la diabetes, compararán a un grupo de personas con una enfermedad específica contra un grupo de personas sanas. Las regiones cromosómicas donde los dos grupos difieran en las frecuencias de haplotipos pudieran contener genes que afectan a la enfermedad. En teoría, los investigadores podrían buscar estas regiones al genotipar 10 millones de SNP. No obstante, los métodos para hacer esta tarea son demasiado caros actualmente. El HapMap identifica los 250,000 a 500,000 SNP de identificación que proporcionan casi tanta información de mapeo como los 10 millones de SNP en su conjunto.

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¿Qué poblaciones se muestrearon?

La mayoría de los haplotipos comunes se presentan en todas las poblaciones humanas. No obstante, sus frecuencias varían entre poblaciones. Por lo tanto, se necesitaron los datos de varias poblaciones para elegir los SNP de identificación. Estudios preliminares encontraron suficientes diferencias en las frecuencias de haplotipos entre muestras poblacionales de Nigeria (Yoruba), Japón, China y los Estados Unidos (residentes de Utah con linaje de Europa septentrional y occidental) para justificar la creación del HapMap con un análisis a gran escala de los haplotipos en estas poblaciones.

El HapMap creado de la información obtenida de estas poblaciones debería ser útil para todas las poblaciones del mundo. Sin embargo, para evaluar cuánta información adicional se obtendría al incluir otras poblaciones, los investigadores examinarán los haplotipos en un grupo de regiones cromosómicas en muestras de varias poblaciones adicionales.

Específicamente, las muestras de ADN para el HapMap de Fase I se originaron de un total de 269 personas: de los yoruba en Ibadan, Nigeria (30 tríos, con cada trío compuesto por dos padres y un hijo adulto), los japoneses en Tokio (45 individuos no emparentados), los han chinos en Beijing (45 individuos no emparentados) y los residentes de Utah con linaje de Europa septentrional y occidental (30 tríos). Estos números de muestras hicieron posible que el proyecto encontrara casi todos los haplotipos con frecuencias del cinco por ciento o mayores.

Todas las nuevas muestras recogidas para el proyecto fueron obtenidas con protocolos aprobados por los comités de ética correspondientes, después de procesos culturalmente apropiados de participación comunitaria o consulta pública y consentimientos informados (con conocimiento de causa) individuales. El proceso de participación comunitaria fue diseñado para identificar e intentar ser sensible a las preocupaciones culturalmente específicas, y dar a las comunidades participantes la oportunidad de dar aportaciones a los procesos de consentimiento informado y recogida de muestras.

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¿Cómo abordó el proyecto las cuestiones éticas?

El proyecto plantea varias cuestiones éticas. Debido a que las muestras no incluyeron información que pudiera identificar personalmente a los participantes, los riesgos de privacidad para los donantes individuales son mínimos. Sin embargo, cada muestra fue etiquetada por población para permitir a los investigadores elegir SNP de identificación que fueran los más útiles para cada población de estudio futura. Los SNP de identificación fueron elegidos basados en las frecuencias de haplotipos. Los SNP de identificación para algunas regiones pudieran diferir entre poblaciones si las frecuencias de haplotipos en esas regiones fueran considerablemente distintas entre poblaciones. Por consiguiente, se calcularán las frecuencias de haplotipos y SNP para cada población, para permitir comparaciones. Esto podría aumentar riesgos de estigmatización o discriminación contra grupos, si fuera a encontrarse una frecuencia mayor de una variante asociada con una enfermedad en una población, y los riesgos asociados con esa variante fueran sobregeneralizados a todos o a la mayoría de los miembros de la población.

Otra posible preocupación es que la inclusión de poblaciones basada en geografía ancestral pudiera resultar en categorías tales como "raza", que son en gran medida construidas socialmente, siendo incorrectamente consideradas como conceptos biológicos precisos y muy significativos. El proyecto tomó en consideración las consultas comunitarias para entender las preocupaciones de la comunidad sobre tales cuestiones.

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¿Cuál fue la estrategia científica del proyecto?

Para crear el HapMap, se genotiparon las muestras de 3 millones de SNP en todo el genoma humano. Cuando comenzó el proyecto, había 2.6 millones de SNP en la base de datos pública llamada dbSNP [ncbi.nlm.nih.gov]. Sin embargo, muchas regiones cromosómicas tenían muy pocos SNP, y muchos SNP eran demasiado poco frecuentes como para ser útiles, así que se necesitaban millones de SNP adicionales para crear el HapMap. El proyecto descubrió otros 6 millones de SNP.

El genotipado fue realizado por 11 centros en Canadá, China, Japón, el Reino Unido y los Estados Unidos. Para la Fase I, cada centro genotipó todas las muestras para sus cromosomas asignados. Los centros utilizaron seis tecnologías de genotipado. El mapa inicial de la Fase I produjo datos sobre un millón de SNP en las muestras del HapMap, espaciadas homogéneamente en todo el genoma. En la Fase II, otros 2.1 millones de SNP fueron genotipados en las muestras. La calidad del genotipado fue evaluada usando muestras en duplicado, pidiendo a todos los centros genotipar un conjunto estándar de SNP, pidiendo a los centros confirmar algunos de los genotipos producidos por otros centros, y al comparar la superposición de datos con otros proyectos.

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¿Cuáles son las políticas concernientes al acceso de datos y la propiedad intelectual?

El proyecto transmitió todos los datos que produjo al dominio público, haciendo posible que cualquier investigador del mundo utilice la información sin costo.

El proyecto no incluye estudios de "utilidad específica" para relacionar la variación genética con fenotipos específicos, tal como el riesgo de una enfermedad o la respuesta a medicamentos. Los participantes en el proyecto no creen que los datos de SNP, genotipos o haplotipos para los que no se haya generado una utilidad específica sean invenciones patentables. Sin embargo, la política del proyecto no impide a los investigadores solicitar patentes para SNP o haplotipos para los que ellos hayan demostrado una utilidad específica, siempre y cuando no impidan que otros obtengan acceso a los datos del proyecto.

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Publicado: 19 de Octubre 2015